О надпочечниках
Преднизолон и его аналоги действительно созданы «по образу и подобию» одного из гормонов надпочечника – кортизола, имеющего важную функцию в организме. Надпочечники – небольшие железки, расположенные над верхним полюсом почек, выделяют целый ряд жизненно важных гормонов.
Читателям хорошо известен адреналин – это аналог одного из гормонов надпочечника (его так называемого мозгового слоя), который выделяется при испуге, большом волнении, стрессе. Его действие проявляется в учащении работы сердца (помните, как оно бьется в этих ситуациях?), в сужении артерий, что приводит к повышению кровяного давления, в выбросе сахара в кровь. Эта часть надпочечника тесно связана с симпатическим отделом вегетативной нервной системы, возбуждение которой и приводит к выбросу адреналина. Под действием адреналина наш организм готовится как бы к прыжку, к борьбе с опасностью.
Другая часть надпочечника – корковый слой – выделяет 3 разных гормона, по химической структуре имеющих много общего; их общий предшественник – холестерин, и все они получили название стероидов, кортикостероидов или кортикоидов (кортекс – кора надпочечника). Но чтобы не путаться в названиях, к этому термину есть приставки, делающие, правда, названия труднопроизносимыми– такие, как минералокортикоиды, глюкокортикостероиды, так что лучше всего называть каждый из них по имени. На врачебном жаргоне мы называем препараты – аналоги гормонов надпочечников просто стероидами.
Продукция всех трех гормонов тесно связана с активностью небольшого мозгового придатка – гипофиза, стимулирующего их секрецию с помощью гормона с еще более длинным названием, сокращаемым как АКТГ (адрено-кортикотропный гормон). Эти органы связаны настолько тесно, что принято говорить об «оси гипофиз–надпочечник».
Один из гормонов надпочечника – тестостерон, хорошо известный многим андроген – мужской половой гормон. В детском возрасте он выделяется в небольшом количестве. Но в периоде полового созревания у юношей его продукция повышается под влиянием особого гормона гипофиза, что приводит к развитию мужских половых признаков. У девушек продукция этого гормона остается низкой, с его действием связано оволосение лобка и подмышек.
Другой гормон надпочечников – альдостерон, его называют минералокортикоидом из-за способности регулировать минеральный состав крови. Альдостерон задерживает выделение натрия и воды почками, регулируя тем самым объем циркулирующей крови. Количество выделяемого надпочечниками альдостерона регулируется не только гипофизом, но в значительной степени также и почками. При уменьшении объема крови и снижении кровяного давления кровоток через почки снижается, что приводит в действие ренин-ангиотензиновую систему (о ней я писал в статьях о гипертонии), результатом чего является выброс альдостерона; последний задерживает в организме натрий и воду, что ведет к росту почечного кровотока. При нехватке этого гормона ребенок теряет натрий и вместе с ним воду, что приводит к обезвоживанию; такое заболевание – врожденный адреногенитальный синдром – лечат, вводя под кожу кристаллический альдостерон.
Третий гормон, имеющий непосредственное отношение к теме этой статьи, – кортизол. Его называют глюкокортикоидом, поскольку под его влиянием увеличивается концентрация глюкозы в крови. Но это не главное его действие, под влиянием кортизола в организме происходят многочисленные изменения, которые впервые были расшифрованы Гансом Селье как реакция стресса. Смысл этой реакции – также подготовка организма «к прыжку», к возможным чрезвычайным воздействиям, но на уровне тканевого обмена веществ. Эта реакция возникает не только при испуге или волнении, но и практически при любом воздействии на организм, в частности в начале инфекционного заболевания.
Свое действие на клетки организма кортизол оказывает, связываясь с расположенным на их поверхности особым рецепторным белком. Проникая с его помощью в ядро клетки, кортизол влияет на синтез рибонуклеиновых кислот и белков. В соединительной ткани, мышцах, коже кортизол не только подавляет синтез белков, но и способствует их распаду – ведь эти ткани не играют большой роли при стрессе. С другой стороны, в печени кортизол активирует обменные процессы, способствуя синтезу белков и гликогена, которые могут понадобиться в борьбе с вызвавшим стресс фактором.
Очень важной стороной действия кортизола, которое используется в лечебных целях, является его способность подавлять воспалительные реакции и угнетать активность лимфатических органов. Дело в том, что организм, встречаясь с внешним врагом (например, микробом или вирусом), отвечает воспалительной реакцией, в процессе которой выделяются далеко не безобидные для тканей вещества (кинины, цитокины, лейкотриены и др.). Если не ограничить воспалительную реакцию, то она может пойти «вразнос», нанеся вред организму. Вот здесь-то на ее пути и встает кортизол, подавляя, например, размножение лимфоцитов и эозинофилов. Именно это свойство кортизола и созданных по его образу средств и используют, вводя их при болезнях, где основное зло – избыточное воспаление, накопление сверх меры лимфоцитов и эозинофилов, разрастание соединительной ткани.
Продукция кортизола регулируется гипофизом с помощью АКТГ, но и активность гипофиза зависит от количества кортизола в крови – по механизму обратной связи увеличение концентрации кортизола или его аналогов в крови снижает продукцию АКТГ, что в свою очередь ведет к снижению продукции кортизола. При длительном подавлении продукции АКТГ, например при применении больших доз преднизолона, происходит атрофия надпочечников, так что после прекращения лечения может возникнуть надпочечниковая недостаточность.
Обратное явление мы наблюдаем, например, при врожденном нарушении продукции кортизола и альдостерона. Снижение их уровня в крови стимулирует бесконтрольное выделение АКТГ; при этом усиленная стимуляция надпочечника повышает синтез третьего гормона – тестостерона, что ведет к преждевременному половому созреванию мальчиков и развитию мужских половых признаков у девочек. Это наблюдается при адрено-генитальном синдроме, о котором я упомянул выше.
Кортизон, аналог кортизола
Неудивительно, что после работ Г.Селье кортизол привлек к себе самое пристальное внимание. Его первым аналогом, примененным в лечении, был кортизон; обездвиженная ревматоидным артритом больная, которая бросила костыли после лечения кортизоном, вошла в историю, а сам кортизон стал применяться все шире и шире, причем не только при ревматоидном артрите.
Однако очень скоро выяснилось, что кортизон обладает и неприятными побочными действиями. При длительном применении кортизона развивалось ожирение, больной приобретал своеобразный вид, становясь похожим на больного с опухолью надпочечника – синдромом Кушинга. По аналогии с этим синдромом побочный эффект кортизона стали называть кушингоидом. Помимо этого, при лечении кортизоном нередко увеличивалось количество сахара в крови, а кости, наоборот, теряли кальций (остеопороз) и легко ломались. Костные нарушения приводят к тому, что дети, получающие длительно кортизон (и другие аналогичные препараты), довольно сильно отстают в росте. Более того, нередко развивались и изменения, связанные с нарушением солевого обмена и кровяного давления. Оказалось, что кортизон не лишен минералокортикоидной активности, т.е. в больших дозах и при длительном применении он действует так же, как альдостерон.
Глюкокортикоиды подавляют активность лимфоцитов – основных клеток иммунной системы. При стрессе это не мешает и даже полезно, но при длительном применении, особенно в высоких дозах, препараты этой группы настолько подавляют иммунитет, что приходится говорить о лекарственном иммунодефиците. В таких случаях детям, например, не вводят живые вакцины, им часто дают профилактически антибиотики и противовирусные препараты, чтобы сдержать инфекцию.
Я уже говорил, что длительное применение кортизона подавляет активность гипофиза, уменьшая продукцию АКТГ и снижая тем самым функцию собственного надпочечника; после отмены кортизона больной часто бывает не в состоянии отвечать на различные стрессы, что достаточно опасно.
Все эти неприятности и послужили дурной славе кортизона и других лекарств этой группы, боязнь которых сохраняется по сие время. Для борьбы со всеми этими неприятностями наука пошла несколькими путями. Один из них – создание препаратов, которые обладали бы всеми полезными свойствами кортизона, но имели бы как можно меньше неприятных; об этом мы поговорим ниже. Другой путь – умелое дозирование препарата. Выяснилось, например, что прием кортизона (и других аналогичных средств) в утренние часы значительно меньше влияет на работу гипофиза. Более того, прием препаратов через день – а это вполне допустимо у большинства больных, получающих стероидные препараты длительно, – позволяет в еще меньшей степени подавлять работу этой железы и собственных надпочечников. А для того чтобы дать надпочечникам возможность восстановиться после длительного курса кортизона, лечение прекращают не сразу, а постепенно, снижая его дозу в течение 2–4 недель.
Семейство глюкокортикостероидных препаратов
Очень скоро после открытия кортизона появился гидрокортизон, он на 1/3 более активен, чем кортизон. В сложной молекуле этих препаратов удалось создать одну лишнюю двойную химическую связь – получились преднизон и преднизолон. Эти препараты оказались в 4–5 раз активнее кортизона и гидрокортизона по своей противовоспалительной активности, но в то же время их действие на задержку натрия и воды оказалось намного меньшим. Фактически преднизолон вытеснил кортизон и гидрокортизон как препарат общего действия, последние используются в основном для местного применения или кратковременных назначений.
На этом поиски наилучшего препарата не остановились. Оказалось, что введение в структуру молекулы галогена – хлора или фтора – резко повышает противовоспалительную активность препаратов; так, триамсинолон активнее кортизона в 6–8 раз, а дексаметазон и бетаметазон – в 25–50 раз. К тому же эти препараты практически не вызывают задержки натрия и воды. Присоединение различных боковых цепей к молекулам этих средств в еще большей степени разнообразит их свойства.
Для лечения внутренних болезней все препараты этой группы применяются внутрь и в инъекциях. В инъекциях их вводят при необходимости добиться быстрого действия, введенный таким образом препарат быстро выводится. Напротив, при приеме внутрь препараты действуют медленно, но длительно.
Опыт применения препаратов этой группы показал и другие их возможности. Оказалось, что при местном применении они быстро снимают аллергические воспалительные изменения на коже. При аллергическом насморке и конъюнктивите их хорошо применять в виде капель в глаза и в нос, а также в виде носовых ингаляций. Для лечения бронхиальной астмы эти препараты хорошо использовать не только внутрь, но и в виде аэрозоля. А при артритах, когда воспаляется один сустав, гораздо «экономнее» (т.е. с меньшими побочными эффектами) вводить кортизон или другие препараты непосредственно в полость суставной сумки – и местное действие будет мощнее, и влияния на гипофиз меньше.
Но и при местном применении этих препаратов значительная их часть всасывается – через кожу и слизистые, так что длительное употребление их тоже нежелательно. Многим больным, таким как с бронхиальной астмой, приходится проводить лечение стероидами в течение месяцев и лет.
И здесь мысль ученых работала в двух направлениях. Во-первых, создавались модификации препаратов, обладающих очень низкой всасываемостью при нанесении на слизистые и кожу. Последние препараты этого ряда практически не всасываются, так что общего действия почти не оказывают. Второе направление – такая модификация химической формулы препарата, которая позволяет печени очень быстро, как говорят, за один проход крови, его инактивировать, снизив интенсивность общего действия на организм. Комбинация двух этих качеств позволила создать препараты, общее побочное влияние которых не выявляется даже при многолетнем применении.
Получение все более активных препаратов вовсе не сделало менее активные лишними. В ряде случаев, например при лечении экземы, хорошо иметь мощный препарат на первые 2–3 дня, чтобы снять зуд и острое воспаление. Но в последующие дни лучше использовать менее мощные средства, которые имеют меньшие побочные действия.
Сказав все это, я не убежден, что читатели «полюбят» или хотя бы перестанут бояться стероидных препаратов. И правильно, ведь всякое лекарство уместно лишь тогда, когда лечебный эффект намного превосходит возможный вред от его применения. Многочисленные исследования показали, что при кратковременном применении, например в течение 10–12 дней, даже большие дозы этих препаратов не угнетают иммунитет и не «сажают» надпочечники. Тем более безопасны несколько доз, вводимых остро заболевшему ребенку, бояться этого можно только по незнанию. А вот длительное применение даже не очень высоких доз нежелательно, потому что, даже соблюдая все меры предосторожности, побочные явления исключить трудно.